遺伝子改変ラットを用いた弓状核キスペプチンニューロンの性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルスジェネレーターとしての役割解明

　Strategies for increasing reproductive performance are needed for domestic animals because for example the conception (pregnancy) rate has decreased in dairy cows around the world. Reproductive function is controlled by hormones released by the hypothalamus-pituitary-gonadal axis in mammals, including domestic animals. Of those hormones, tonic (pulsatile) gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release is fundamentally important for gonadotropin release and gonadal activity. Therefore, uncovering the mechanism controlling GnRH pulses, that is GnRH pulse generator, is essential to improve reproductive technologies for domestic animals. The present review is focused on the indispensable role of arcuate nucleus (ARC) kisspeptin neurons (also known as KNDy neurons) as the GnRH pulse generator in mammals. First, we give a brief overview of studies on hypothalamic kisspeptin neurons throughout the past two decades. Second, we review studies that have provided direct evidence that ARC kisspeptin neurons serve as the GnRH pulse generator, with a special focus on our gene-modified rat models. Finally, we discuss the mechanism underlying GnRH pulse generation. The knowledge obtained from gene-modified rat models should be clinically important and could be adapted to new tools to improve reproductive performance in livestock by stimulating GnRH/gonadotropin pulses.

　世界において，乳牛の受胎率（妊娠率）が低下しており，家畜の繁殖成績向上のための効果的な治療法が必要とされている．家畜を含む哺乳類において，生殖機能は視床下部－下垂体－性腺軸から分泌されるホルモンによって制御されている．これらのホルモンのうち，性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）のパルス状分泌（GnRH パルス）は，性腺刺激ホルモン分泌と性腺機能に本質的に重要である．したがって，GnRH パルスを制御するメカニズム（GnRH パルスジェネレーター）を解明することは，家畜の生殖技術を向上させるために不可欠である．本総説では，著者らの遺伝子改変ラットモデルを用いた弓状核キスペプチンニューロン（ΚNDy ニューロンとしても知られる）がGnRH パルスジェネレーターの本体であることの直接的な証拠を示した研究を中心として，過去20年間の研究を概説した．また，ΚNDy ニューロンが分泌するニューロキニンB，グルタミン酸，ダイノルフィンA がΚNDy ニューロンの神経活動を同期させ，GnRH パルスを発生させるメカニズムについて論じた．遺伝子改変ラットモデルから得られた知識は，GnRH/ 性腺刺激ホルモンパルスを刺激して，家畜の繁殖能力を向上させる新規繁殖促進剤開発に寄与すると期待できる．

総合論文 (Comprehensive paper)